Η νόσος Αλτσχάιμερ παραμένει μία από τις πιο δύσκολες ασθένειες στη θεραπεία, με τις υπάρχουσες θεραπείες να προσφέρουν περιορισμένο όφελος. Τώρα, οι επιστήμονες αποκαλύπτουν νέες γενετικές και μοριακές οδούς που θα μπορούσαν να αλλάξουν αυτό. Προχωρώντας πέρα από τη συμβατική εστίαση στις πλάκες αμυλοειδούς, ανοίγουν τον δρόμο για πιο αποτελεσματικές θεραπείες.
Έρευνα του MIT και του Harvard αποκαλύπτει νέες γενετικές και μοριακές οδούς που στοχεύουν τη νόσο Αλτσχάιμερ
Καθώς οι επιστήμονες αγωνίζονται να κατανοήσουν και να θεραπεύσουν τη νόσο Αλτσχάιμερ, πρόσφατες ανακαλύψεις επεκτείνουν την έρευνα πέρα από τους γνωστούς στόχους όπως οι πλάκες αμυλοειδούς. Μία ανασκόπηση έρευνας του 2024 υπογραμμίζει ότι η νόσος Αλτσχάιμερ προκαλείται από έναν περίπλοκο συνδυασμό παραγόντων—συμπεριλαμβανομένων τοξικών πρωτεϊνών, φλεγμονής, οξειδωτικού στρες και ελαττωματικών κυτταρικών μηχανισμών καθαρισμού του εγκεφάλου.
Βασιζόμενοι σε αυτά, ερευνητές από το MIT και το Harvard έχουν εντοπίσει εντελώς νέες γενετικές οδούς που μπορεί να αποτελούν βασικούς συντελεστές της νόσου, ανοίγοντας τον δρόμο για πιο αποτελεσματικές θεραπείες. Αυτά τα ευρήματα αντικατοπτρίζουν μία στροφή προς πολυδιάστατες στρατηγικές θεραπείας που στοχεύουν τη νόσο σε πολλαπλά επίπεδα, αντί να επικεντρώνονται σε μία μόνο αιτία.
Πώς θεραπεύεται σήμερα η νόσος Αλτσχάιμερ, σύμφωνα με έρευνες
Σύμφωνα με την ερευνητική εργασία του 2024 με τίτλο Recent Advances in Alzheimer’s Disease: Mechanisms, Clinical Trials, and New Drug Development Strategies, η νόσος Αλτσχάιμερ προκαλείται από διάφορους παράγοντες που αλληλεπιδρούν αναμεταξύ τους — συμπεριλαμβανομένης της συσσώρευσης πρωτεϊνών αμυλοειδούς και tau, της φλεγμονής στον εγκέφαλο, του οξειδωτικού στρες και των ελαττωματικών μηχανισμών απομάκρυνσης αποβλήτων όπως η ανεπαρκής αυτοφαγία. Η μελέτη αναδεικνύει υποσχόμενες στρατηγικές φαρμάκων που στοχεύουν πολλές αιτίες ταυτόχρονα, χρησιμοποιώντας καινοτόμες προσεγγίσεις όπως οι θεραπείες διπλής δράσης και οι τεχνολογίες PROTAC (που βοηθούν στην απομάκρυνση επιβλαβών πρωτεϊνών).
Οι τρέχουσες θεραπείες για τη νόσο Αλτσχάιμερ επικεντρώνονται τόσο στην ανακούφιση των συμπτωμάτων όσο και στη μεταβολή της εξέλιξης της νόσου:
- Οι αναστολείς της χολινεστεράσης (π.χ. donepezil, galantamine, rivastigmine) και η memantine (ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων NMDA) χρησιμοποιούνται για τη διαχείριση των συμπτωμάτων.
- Τα μονοκλωνικά αντισώματα κατά του αμυλοειδούς, όπως τα lecanemab και donanemab, στοχεύουν στην επιβράδυνση της εξέλιξης, στοχεύοντας τις πλάκες βήτα-αμυλοειδούς.
Πρόσφατες μελέτες αναδεικνύουν υποσχόμενες εξελίξεις:
- Το donanemab εγκρίθηκε πρόσφατα στην Αυστραλία ως ένα σημαντικό βήμα προόδου στη θεραπεία.
- Μία μελέτη διαπίστωσε ότι τα άτομα με HSV-1 (ιός έρπητα απλού τύπου) έχουν 80% υψηλότερο κίνδυνο νόσου Αλτσχάιμερ– η αντι-ιική θεραπεία μπορεί να μειώσει αυτόν τον κίνδυνο.
- Έρευνα από το Northwestern University έδειξε ότι η ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων του εγκεφάλου (μικρογλοία) μπορεί να βοηθήσει στην απομάκρυνση του τοξικού βήτα-αμυλοειδούς.
Νέα δεδομένα στη μάχη κατά της νόσου Αλτσχάιμερ
Ερευνητές του MIT έχουν εντοπίσει αρκετούς νέους πιθανούς στόχους για τη θεραπεία και την πρόληψη της νόσου Αλτσχάιμερ, αναλύοντας μεγάλα σύνολα δεδομένων. Τα ευρήματά τους περιλαμβάνουν γονίδια και κυτταρικές οδούς που δεν είχαν προηγουμένως συνδεθεί με τη νόσο, όπως μία που εμπλέκεται στην επιδιόρθωση του DNA. Αυτό είναι σημαντικό επειδή πολλά υπάρχοντα φάρμακα για τη νόσο Αλτσχάιμερ έχουν περιορισμένη επιτυχία.
Σε συνεργασία με την Ιατρική Σχολή του Harvard, η ομάδα χρησιμοποίησε δεδομένα από ανθρώπους και μύγες φρούτων για να εντοπίσει κυτταρικές οδούς που συνδέονται με νευροεκφυλισμό, αποκαλύπτοντας επιπλέον παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της νόσου Αλτσχάιμερ.
«Όλα τα στοιχεία που έχουμε δείχνουν ότι εμπλέκονται πολλές διαφορετικές οδοί στην εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ. Είναι πολυπαραγοντική, και ίσως αυτός είναι ο λόγος που ήταν τόσο δύσκολο να αναπτυχθούν αποτελεσματικά φάρμακα έως τώρα», λέει ο Αμερικανός Ernest Fraenkel, καθηγητής Grover M. Hermann στο MIT και κύριος συγγραφέας της μελέτης, σύμφωνα με το MIT News. «Θα χρειαστούμε κάποιον συνδυασμό θεραπειών που να στοχεύει διαφορετικά μέρη αυτής της νόσου».
Ποιες είναι οι εναλλακτικές οδοί που σχετίζονται με τη νόσο
Για δεκαετίες, η νόσος Αλτσχάιμερ έχει σε μεγάλο βαθμό συνδεθεί με τη συσσώρευση πλακών αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, οι οποίες προκαλούν νευροεκφύλιση. Έχουν αναπτυχθεί αρκετά φάρμακα για την καταπολέμηση αυτών των πλακών, αλλά η επίδρασή τους στην εξέλιξη της νόσου είναι περιορισμένη. Ως αποτέλεσμα, οι ερευνητές εξερευνούν τώρα άλλους βιολογικούς μηχανισμούς που μπορεί να συμβάλλουν στη νόσο.
«Μία πιθανότητα είναι ότι ίσως υπάρχει περισσότερη από μία αιτία της νόσου Αλτσχάιμερ, και ότι ακόμη και σε ένα μόνο άτομο, μπορεί να υπάρχουν πολλοί παράγοντες που συμβάλλουν στη νευροεκφύλιση», λέει ο Fraenkel. «Άρα, ακόμη κι αν η υπόθεση του αμυλοειδούς είναι σωστή — και υπάρχουν κάποιοι που δεν πιστεύουν ότι είναι — πρέπει να γνωρίζετε ποιες είναι οι άλλες αιτίες. Και τότε, αν μπορέσετε να στοχεύσετε όλες τις αιτίες της νόσου, έχετε καλύτερες πιθανότητες να την εμποδίσετε και ίσως ακόμη και να αντιστρέψετε κάποιες γνωστικές απώλειες».
Για να αναζητήσει αυτούς τους επιπλέον παράγοντες, το εργαστήριο του Fraenkel συνεργάστηκε με την Αμερικανή Mel Feany, παθολόγο της Ιατρικής Σχολής του Harvard και ειδικό στην γενετική της δροσόφιλας. Η ομάδα της Feany πραγματοποίησε μία μεγάλης κλίμακας γενετική ανίχνευση στις δροσόφιλες, απενεργοποιώντας σχεδόν κάθε γονίδιο που εκφράζεται στους νευρώνες των μυγών για να δει ποια επιτάχυναν τη νευροεκφύλιση με την ηλικία. Εντόπισαν περίπου 200 γονίδια, περιλαμβανομένων γνωστών παραγόντων όπως η πρωτεΐνη πρόδρομος του αμυλοειδούς και οι presenilins, οι οποίες εμπλέκονται στον σχηματισμό του αμυλοειδούς.
Στη συνέχεια, το εργαστήριο του Fraenkel χρησιμοποίησε προηγμένους αλγορίθμους δικτύων που έχουν αναπτύξει για να αναλύσουν πώς αλληλεπιδρούν αυτά τα γονίδια. Ο στόχος ήταν να συνδέσουν τα ευρήματα στις δροσόφιλες με ευρύτερες κυτταρικές διεργασίες που σχετίζονται με τον νευροεκφυλισμό. Για να το κάνουν αυτό, συνδύασαν τα δεδομένα από τις δροσόφιλες με άλλα σύνολα δεδομένων, περιλαμβανομένων γονιδιωματικών πληροφοριών από εγκεφαλικό ιστό ασθενών με νόσο Αλτσχάιμερ που συλλέχθηκε μετά θάνατον.
Η πρώτη τους ανάλυση αποκάλυψε ότι πολλά από τα γονίδια που επιταχύνουν τη νευροεκφύλιση στις μύγες παρουσιάζουν επίσης μείωση στην έκφραση με τη γήρανση στους ανθρώπους — υποδηλώνοντας ότι αυτά τα γονίδια μπορεί να παίζουν ρόλο στη νόσο Αλτσχάιμερ και στους ανθρώπους.
Ποια τα επόμενα στάδια της μελέτης
Στην επόμενη φάση της μελέτης τους, οι ερευνητές πρόσθεσαν περισσότερα δεδομένα που σχετίζονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ, συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων eQTL — τα οποία δείχνουν τον τρόπο με τον οποίο οι γενετικές παραλλαγές επηρεάζουν την έκφραση των πρωτεϊνών. Χρησιμοποιώντας τους αλγορίθμους βελτιστοποίησης του δικτύου τους, εντόπισαν οδούς που συνδέουν τα γονίδια με την ανάπτυξη της νόσου Αλτσχάιμερ και επικεντρώθηκαν σε δύο βασικές οδούς.
Η πρώτη, η οποία δεν είχε προηγουμένως συνδεθεί με τη νόσο Αλτσχάιμερ, αφορά την τροποποίηση RNA. Τα δεδομένα υπέδειξαν ότι η απομάκρυνση οποιουδήποτε από τα δύο γονίδια — MEPCE και HNRNPA2B1 — καθιστά τους νευρώνες πιο ευάλωτους στα πλέγματα Tau, χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε πειράματα που χρησιμοποιούν δροσόφιλες και ανθρώπινους νευρώνες που προήλθαν από επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (IPSCs).
Η δεύτερη οδός συνδέεται με την επιδιόρθωση βλαβών στο DNA. Περιλαμβάνει τα γονίδια NOTCH1 και CSNK2A1, τα οποία είχαν προηγουμένως συνδεθεί με τη νόσο Αλτσχάιμερ, αλλά όχι με την επιδιόρθωση του DNA. Αυτά τα γονίδια συνήθως ρυθμίζουν την κυτταρική ανάπτυξη, αλλά η μελέτη διαπίστωσε ότι η απουσία τους επιτρέπει τη συσσώρευση βλαβών στο DNA μέσω δύο ξεχωριστών επιβλαβών διεργασιών — ένας γνωστός παράγοντας που οδηγεί σε νευροεκφύλιση.
Με τους πιθανούς αυτούς στόχους να έχουν εντοπιστεί, η ομάδα ελπίζει να συνεργαστεί με άλλα εργαστήρια για να ελέγξει αν φάρμακα που στοχεύουν αυτές τις οδούς μπορούν να βελτιώσουν την υγεία των νευρώνων. Ο Fraenkel και οι συνεργάτες του χρησιμοποιούν IPSCs από ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ για να αναπτύξουν νευρώνες που θα χρησιμοποιηθούν για μελλοντικές δοκιμές φαρμάκων.
«Η αναζήτηση για φάρμακα κατά της νόσου Αλτσχάιμερ θα επιταχυνθεί δραματικά όταν υπάρξουν πολύ καλά, αξιόπιστα πειραματικά συστήματα», λέει ο Fraenkel. «Βρισκόμαστε σε ένα σημείο όπου μερικά πραγματικά καινοτόμα συστήματα ενώνονται. Το ένα είναι τα καλύτερα πειραματικά μοντέλα βασισμένα στα IPSCs, και το άλλο είναι τα υπολογιστικά μοντέλα που μας επιτρέπουν να ενσωματώνουμε τεράστιους όγκους δεδομένων. Όταν αυτά τα δύο ωριμάσουν ταυτόχρονα, όπως συμβαίνει τώρα, τότε πιστεύω ότι θα έχουμε σημαντικές ανακαλύψεις». Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τα National Institutes of Health.
Πηγές: MIT News, Mayo Clinic, Mount Sinai, Mayo Clinic, CDC, Nature
